Filho de D. Maria I e de D. Pedro III, casou em 1785 com D. Carlota Joaquina, Infanta de Espanha, filha de Carlos IV e de Maria Luísa de Parma.
A partir de 1792, assegurou a direção dos negócios públicos, devido à doença mental da mãe, primeiro em nome da rainha, a partir de 1799, em nome próprio com o título de Príncipe Regente, sendo aclamado rei em 1816. O seu reinado decorre numa época de profundas mutações à escala mundial e à escala nacional: Revolução Francesa e a consequente guerra europeia, Bloqueio Continental, campanha do Rossilhão, guerra com a Espanha e a perda de Olivença, invasões francesas, fuga da corte para o Brasil onde permaneceu durante 14 anos, revolução liberal e a independência do Brasil. Foi a derrocada de um mundo e o nascimento de outro, mudança que D. João VI não quis ou não soube compreender.
Fugindo para o Brasil perante a invasão de Junot, o monarca terá querido manter a colónia brasileira em poder de Portugal. Isto significou, no entanto, a dependência em relação à Inglaterra, com a imposição da abertura dos Portos brasileiros ao comércio internacional e com o tratado anglo-luso de 1810, desastroso para a economia metropolitana. Além disso, a presença da corte no Brasil impulsionou a independência deste país, o que se veio a verificar em 1822.
Em 1821 o rei é forçado a regressar a Portugal, devido ao triunfo da revolução de 1820 e, em 1822, jura a constituição, que vigoraria apenas durante alguns meses. Seguem-se a Vila-Francada em 1823 e a Abrilada em 1824, movimentos absolutistas encabeçados por D. Miguel.
Vencido e expatriado D. Miguel, D. João VI consagra os últimos anos do seu reinado a tentar resolver o problema brasileiro e, por altura da sua morte, em 1826, sonhava ainda com a reunião dos dois países na pessoa de um só soberano, sem se aperceber que o Brasil teria de seguir o seu destino americano e Portugal o seu destino europeu.
