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Frecuencia Se cree que la deficiencia de piruvato deshidrogenasa es una condición rara; sin embargo, se desconoce su prevalencia. Causas Cada uno de los genes implicados en la deficiencia de piruvato deshidrogenasa proporciona instrucciones para generar una proteína que es un componente de un conjunto de proteínas llamado complejo de piruvato deshidrogenasa. Este complejo juega un papel importante en las vías que convierten la energía de los alimentos en una forma que las células puedan usar. El complejo de piruvato deshidrogenasa transforma una molécula llamada piruvato, que se forma a partir de la descomposición de los carbohidratos, en otra molécula llamada acetil-CoA. Esta conversión es esencial para comenzar la serie de reacciones químicas que generan energía para las células. El complejo de piruvato deshidrogenasa está formado por múltiples copias de varias enzimas llamadas E1, E2 y E3, cada una de las cuales realiza parte de la reacción química que transforma el piruvato en acetil-CoA. Además, otras proteínas incluidas en el complejo aseguran su adecuado funcionamiento. Una de estas proteínas, la proteína de unión a E3, une E3 al complejo y proporciona la estructura correcta para que el complejo realice su función. Otras proteínas asociadas controlan la actividad del complejo: la piruvato deshidrogenasa fosfatasa enciende (activa) el complejo, al tiempo que la piruvato deshidrogenasa quinasa apaga (inhibe) el complejo. La enzima E1, asimismo llamada piruvato deshidrogenasa, se compone de cuatro partes (subunidades): 2 subunidades alfa (llamadas E1 alfa) y 2 subunidades beta (llamadas E1 beta). Las mutaciones en el gen que da instrucciones para producir E1 alfa, el gen PDHA1, son la causa más habitual de deficiencia de piruvato deshidrogenasa y representan aproximadamente el ochenta por ciento de los casos. Estas mutaciones conducen a una escasez de proteína alfa E1 o dan como resultado una proteína anormal que no puede funcionar apropiadamente. Una disminución en E1 alfa funcional conduce a una actividad reducida del complejo piruvato deshidrogenasa. Otros componentes del complejo piruvato deshidrogenasa asimismo están implicados en la deficiencia de piruvato deshidrogenasa. Se han identificado mutaciones en los genes que dan instrucciones para E1 beta (el gen PDHB), la enzima E2 (el gen DLAT), la proteína de unión a E3 (el gen PDHX) y la piruvato deshidrogenasa fosfatasa (el gen PDP1) en personas con este condición. Aunque no está claro cómo las mutaciones en cada uno de estos genes afectan el complejo, el funcionamiento reducido de un componente del complejo parece afectar la actividad de todo el complejo. De la misma manera que con las mutaciones del gen PDHA1, los cambios en estos otros genes conducen a una reducción de la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa. Con la minoración de la función de este complejo, el piruvato se acumula y se convierte en otra reacción química en ácido láctico. El exceso de ácido láctico provoca acidosis láctica en los individuos afectados. Además, la producción de energía celular se ve disminuida. El cerebro, que requiere en especial grandes cantidades de energía, se ve gravemente afectado, lo que provoca los inconvenientes neurológicos asociados con la deficiencia de piruvato deshidrogenasa. Herencia La deficiencia de piruvato deshidrogenasa puede tener diferentes patrones de herencia. Cuando la afección es causada por mutaciones en el gen PDHA1, se hereda con un patrón ligado al cromosoma X. El gen PDHA1 se encuentra en el cromosoma X, que es uno de los 2 cromosomas sexuales. En los hombres, que tienen solo un cromosoma X, una mutación en la única copia del gen en todos y cada célula basta para ocasionar la afección. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los progenitores no pueden transmitir los rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. En las mujeres, que tienen 2 copias del cromosoma X, una copia perturbada del gen PDHA1 en cada célula puede provocar características menos graves de la afección o bien puede no causar ningún signo o síntoma. No obstante, muchas mujeres con una copia perturbada de este gen tienen una deficiencia de piruvato deshidrogenasa similar a la de los hombres afectados porque el cromosoma X con la copia normal del gen PDHA1 se apaga mediante un proceso llamado inactivación de X. lactato deshidrogenasa etapas del desarrollo embrionario de las mujeres, uno de los 2 cromosomas X se desactiva de forma permanente en las células somáticas (células que no sean óvulos ni espermatozoides). La inactivación X asegura que las mujeres, como los hombres, tengan solo una copia activa del cromosoma X en todos y cada célula del cuerpo. En general, la inactivación de X ocurre al azar, de modo que cada cromosoma X está activo en más o menos la mitad de las células del cuerpo. A veces, la inactivación de X no es aleatoria y un cromosoma X está activo en más de la mitad de las células. Cuando la inactivación de X no ocurre aleatoriamente, se llama inactivación de X sesgada. La investigación muestra que las mujeres con deficiencia de piruvato deshidrogenasa causada por la mutación del gen PDHA1 con frecuencia tienen una inactivación X sesgada, lo que resulta en la inactivación del cromosoma X con la copia normal del gen PDHA1 en la mayor parte de las células del cuerpo. Esta inactivación sesgada de X hace que el cromosoma con el gen PDHA1 mutado se exprese en más de la mitad de las células. Cuando es causada por mutaciones en otros genes, la deficiencia de piruvato deshidrogenasa se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que quiere decir que ambas copias del gen en todos y cada célula tienen mutaciones. Los progenitores de un individuo con una condición autosómica recesiva portan cada uno de ellos una copia del gen mutado, mas en general no muestran signos ni síntomas de la condición. |
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Descripción