Wachstumshormonmangel (GHD) ist eine Art von Wachstumsstörungen, die durch Wachstumshormon (GH) Mangel oder unzureichende Kontaminierung von GH aufgrund von Hypothalamus oder einer teriorhypern Dysfunktion (,) verursacht wird. Es ist eine gemeinsame Störung des endokrinen Systems in Kindern. Die Hypothalamus-Releasinghormone wird durch Wachstumshormone angeregt und möglicherweise durch ein anderes Signal, das durch Wachstumshormone stimuliert werden kann. Ihr Mangel kann durch Unterbrechung der Wachstumshormonachse im höheren Gehirn, Hypothalamus oder Hypophysen entstehen.

Die Häufigkeit des isolierten Wachstumshormonmangels wurde berichtet, dass von 1 Fall pro 1 800 Kinder in Sri Lanka (eine wahrscheinlich überschätzte Überschreitung aufgrund liberaler Diagnosekriterien) bis 1 Fall pro 30.000 Kinder in Newcastle, UK (ein wahrscheinlicher due aufgrund seiner Abhängigkeit von den Reflektionsraten für eine Wachstumsklinik) (,) reicht. Obwohl keine ethnischen Unterschiede bei der Inzidenz von Wachstumshormonmangel erkennbar sind, scheint sich der Prozentsatz, an dem Patienten eine Wachstumshormontherapie erhalten, zu unterscheiden. Von ~9.000 Patienten mit idiopathischer Wachstumshormonmangel in einer großen nordamerikanischen Datenbank von Patienten, die mit Wachstumshormon behandelt wurden, waren 85 % der kaukasischen Abstammung, 6 % der Afican-American-Rückgang und 2 % waren asiatischer Abstammung (–). Kinder mit Wachstumshormonmangel sind in der Regel viel kürzer als ihre Kollegen, unter der dritten Prozentlinie, und ihre Höhe sinkt im Laufe der Zeit auf unter dem normalen Bereich. Diagnosen können nicht von einer einzigen Ebene vorgenommen werden, wie sie in Pulsen festgehalten wird. Eine andere Diagnosemethode ist das Wachstumshormon-Stimulationstest, obwohl dies zu einer Überdiagnostik des Mangels führen kann. In der Regel werden andere Tests, einschließlich Röntgenstrahlen und CT-Scans, verwendet, um die Hypophyse zu überprüfen oder das Gehirn (MRI) zu bewerten, wenn die Behandlung in Betracht gezogen wird ().

Verschiedene Behandlungen stehen für diese Störung zur Verfügung. Recombinant Human Growth Hormon (rhGH) ist die am häufigsten verwendete Behandlung (). Es wurde bereits gezeigt () dass das Medikament zufriedenstellende Ergebnisse hat, aber die Sicherheit der Hormonersatztherapie bleibt umstritten. Laufende Praxis beinhaltet tägliche subkutane Injektionen des rekombinanten Hormons.

In der vorliegenden Studie wurden die verschiedenen Parameter, die die Wachstumskurve des Kindes beeinflussen, berücksichtigt. In der Studie werden die linearen Wachstums- und Stoffwechselveränderungen von GHD untersucht, die mit verschiedenen Dosen von rhGH behandelt wurden.

Themen und Methoden
Themen
Die Studie wurde an 60 Patienten vor der Berichterstattung mit GHD durchgeführt, von denen alle GH-Pil-Diagnose-Kriterien erfüllten (siehe zuvor beschrieben). Von den 60 Patienten gab es 39 Männer und 21 Frauen, wobei zwischen 4 und 9 Jahren und Knochen zwischen 3,5 und 7,5 Jahren alt sind. In 27 Fällen gab es einen vollständigen Mangel an GH (Serum GH-Spitzenwert war ·5> 0,05). Laut der Erklärung von Helsinki und Nürnberg wurde die Studie durchgeführt. Das Studienprotokoll wurde vom Ethikausschuss des Kinderkrankenhauses XANIA (XUNG, China) genehmigt und wurde von den Eltern oder Hüterinnen aller Patienten erteilt.

Methoden
rhGH-Therapie wurde in allen Fällen als Behandlung verwendet. In der ambulanten Abteilung wurde die Behandlung durchgeführt, und RheGH (Zhuhai Hengtong Bio-Pharmaceutical Co., Hongkong, China) wurde als Behandlung verwendet. Die hochdosierten und niedrigdosierten Gruppen wurden täglich mit 0,1 oder 0,05 U/kg injiziert. Die Methode der Lieferung war eine subkutane Injektion 1 h vor dem Schlaf, 6 Tage pro Woche. Die Injektion wurde von ordnungsgemäß ausgebildetem Personal verwaltet. Nachbehandlungen wurden 1, 3 und 6 Monate nach der Behandlung durchgeführt, um die Indikatoren wie Höhe, Gewicht, FBG, Fläche unter Blutglucosekurve (AUCglu), Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor-1 (IGF-1), Insulin-ähnliches Wachstumsfaktor-Proteid (IGFBP)-3, Schilddrüsenhormonfunktionen [triiodoronine (T3) und ihre Prohormone, Thymoxine (T4) und Schilddrüsenanreize (TSH)] und Knochen zu überwachen. Auch die Wachstumskurve (Größengeschwindigkeit für den Aufstieg in cm; HV) und die Standardabweichungspunkte (HtSDS) wurden untersucht. Um Unterschiede zwischen den Chargen zu vermeiden, wurden die Proben dreimal in Folge gemessen und die Mittelwerte wurden aufgezeichnet. Enzyme-linked Immunsorbent-Test (ELISA) wurde zur Messung des Serumhormonspiegels verwendet. Höhe, Gewicht und AUCglu wurden nach Standardrichtlinien gemessen ().

Statistische Methoden
Daten wurden unter Verwendung des Softwarepakets SPPS 20.0 analysiert und als Mittel ± SD dargestellt. Der Kolmogorov-Smirnov Normalitätstest wurde durchgeführt, gefolgt von einer Analyse der beiden Dosen, die der normalen Verteilung entsprachen. Mauchly spherical symmetrie Distribution Test wurde zur wiederholten Messung der Varianzanalyse verwendet. Die Bon Ferroni Korrekturmethode wurde verwendet, um die Daten zu vergleichen. Für Daten, die nicht als normale Verteilung eingestuft wurden, wurde der Ruß-Kriterientest verwendet. Bedeutungsniveau war α=0.05. P 0.00.05

Ergebnisse
Veränderungen in Höhe, Körpergewicht und Knochenalter

Höhe, Körpergewicht und Knochenalter zwischen den beiden Gruppen wurden verglichen, und die Ergebnisse wurden statistisch signifikant gesehen (F=71.651, 19.548, 31.266, 41.154, 29.253; P

Tabelle I. Vergleich von Höhe, Gewicht, HV, HtSDS und BA zwischen den beiden Gruppen (das bedeutet ± SD). Tabelle  I.
Vergleich von Höhe, Gewicht, HV, HtSDS und BA zwischen den beiden Gruppen (das bedeutet ± SD).

Kategorie Behandlungszeithöhe (cm) Gewicht (kg) HV (cm/Jahr) HtSDS BA-Hochdosisgruppe Vor der Behandlung 125,39±6.76 27.84±6.02 3.37±0,8 −2.66±0,10,87±0,69 Nach der Behandlung 1 Monat 135.93±6.70a 35.06±5.93a 16.95±6.47a −1.85±0.63a 3 Monate 140.89±6.58a,b 37.46±5.49a 11.18±4.85a,b −1.77±0,52a 6.98±4.81a,b 6 148 Monate ±6.46a-3.05c.37±5.05 Vorbehandlung 126.25±14.88 26,84±6.31 3.41±1,06 −2.64±1.41 5.91±3.74 Nach der Behandlung 1 Monat 130.41±16.52d 30.54±7.95d 12.51±6.41a,d −2.06±4.15a,d 6.22±2.73d 3 Monate 138.64±45.18a,b 35.54±11.25a,b 10.95±6.32a −1.68±0,95a,b,d 6.81±1.98a,b,d 6 Monate 142,51± 35,95a 35.78.24,2a,2a, 2,2a,2a,2a,2a,2a,2a Vergleich
Die Unterschiede zwischen den FBG, IGF-1 und IGFBP-3-Ebenen waren statistisch signifikant (F=41. 512, 26, 412, 21, 051; P 0.00.05;9) ().

Tabelle II. Vergleich der FBG, AUCglu, IGF-1 und IGFBP-3-Ebene zwischen den beiden Gruppen (das bedeutet ± SD). Tabelle  II.
Vergleich der FBG, AUCglu, IGF-1 und IGFBP-3-Ebene zwischen den beiden Gruppen (das bedeutet ± SD).

Gruppe Behandlungszeit FBG (mmol/l) AUCglu IGF-1 (ng/ml) IGFBP-3 (μg/ml) Hochdosisgruppe Vor der Behandlung 4.50±1.84 621.25±34.62 259.42±126.31 4.06±7.22 Nach der Behandlung 1 Monat 4.61±1 652.15±29.84 295.72±90.43a 4.03±1,01 3 Monate 4.81±3.91a,b 690.14±102.52 297.33±106.35a 4.96±5.66a, 6 Monate ±0,95, 72,295,2a 298.195,95,1± 5,1 Vorbehandlung 4.52±1.84 629.87±64.59 249.58±116.68 4.10±0.85 Nach der Behandlung 1 Monat 4.59±2.12 666.55±47.95 271.51a 4.09±1.62 3 Monate 4,72±1,95a,b 671.15±68.45 281.19±95.41a,d 4.89±3.19a,b 6 Monate 4.77±1.11a,b,d 703.21±85.21 290.68±81.6a,b 4.93±0.95a,b Differenzen in T3, T4 und TSH zwischen den beiden Gruppen
Die Unterschiede zwischen T3, T4 und TSH waren statistisch signifikant (F=36.458, 19,845, 955,255,9; P 0.00,5;9). In Bezug auf TSH vor und nach der Behandlung war der Unterschied nicht statistisch signifikant (P>0.05), während 6 Monate nach der Behandlung der Unterschied auf den Stufen T3 und TSH im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung statistisch signifikant waren (P

Tabelle III. Vergleich von T3, T4 und TSH zwischen den beiden Gruppen (das bedeutet ± SD). Tabelle  III.
Vergleich von T3, T4 und TSH zwischen den beiden Gruppen (das bedeutet ± SD).

T3 (pmol/l) T4 (pmol/l) TSH (mIU/l) Hochdosengruppe Vor der Behandlung 1.11±0,25 81,22±25.47 3.92±0.76 Nach Behandlung 1 Monat 1.19±0,2a 69.42±19.93a 4.01±0,68 3 Monate 1.23±0.22a 73.55±19.54a 4.03±0,8 6 Monate 1.37±0,65a-c 74.51±26.15a 2.64±3.41a-c Gruppe mit niedriger Dosis Vor der Behandlung 1.13±0,98 79.51±31.03 4.01±0.37 Nach der Behandlung 1 Monat 1.15±0.65 71.15±26.84a 3.91±0.61 3 Monate 1.19±0,31a 75.74±19.58 4.06±1,08 6 Monate 1,26±1,01a-c 74.33±54.15 3.99±0,71d Nebenwirkungen
4 Fälle von Injektionsreaktionen auf der Haut in der Gruppe hoher Dosen und 5 Fälle in der Gruppe mit niedriger Dosis (Daten nicht angegeben). Während der Behandlung wurden keine Fälle von schweren Hypothyroidismus, systemischen Allergien, erhöhtem intrakraniellen Druck, scoliose oder anderen Nebenwirkungen in beiden Patientengruppen ermittelt.

Diskussion
Frühere Erkenntnisse haben gezeigt, dass die Wirkung von rhGH eng mit der Dosis verbunden ist (). Laut dem Wachstumshormon Research Institute, für GHD-Patienten, lag die empfohlene Dosis von rhGH zwischen 0,025 und 0,00 U/kg (). In klinischen Einstellungen, um das maximale Fängewachstum zu realisieren, wurde oft eine steigende Dosis eines steigenden Betrags berücksichtigt. Kalina-Faska et al () führte eine Studie durch, in der 32 Kinder vor der Berichterstattung behandelt wurden (0.1 U/kg; 0,7 U/kg/Woche), bestehend aus einer Injektionstherapie zweimal täglich und in den Folgebesuchen, wurde die Behandlung als sicher erkannt. Aufgrund der Unterschiede in Tempo und Dosis zwischen der exogenen GH-Zusatz und der Geheimion des Körpers bestehen jedoch Bedenken hinsichtlich der möglichen Nebenwirkungen. Die Ergebnisse einer offenen, multicentern klinischen Überwachungsstudie, die im Zeitraum 1985-2006 von der GH Research Society NCGS () mit einer Stichprobe von 54,996 (65% Männer und 35% Frauen) durchgeführt wurde, zeigten, dass die meisten Todesfälle eine indirekte Kausalzusammenarbeit mit der Verwaltung von RheGH hatten, die langfristige Verwendung von hohen Dosen von rhGH bei Kindern die Risiken von Diabetes, Pankreatitis, Niereninsuffizienz und intravenöser Hypertonie erhöhen könnten. Ranke et al () schlug RheGH vor, die Belastung der Schilddrüse zu erhöhen, was zu einem „versteckten“ Schilddrüsenhyperoidismus führt. Jüngste Studien haben auch darauf hingewiesen, dass die Pankreatitis nach der Behandlung mit rhGH bei Kindern, insbesondere bei Kindern mit Diabetes, Pseudopoparathyroidismus oder denen, die Glucocorticoid Therapie durchlaufen, gestiegen ist. Wenn RheGH als Behandlung benutzt wird, sollten wir dem Risiko einer Pankretitis wachen. In früheren Untersuchungen wurde festgestellt, dass 0,1 U/kg GH effektiv zu einem Anstieg der Kinder führen und gleichzeitig die Häufigkeit von Nebenwirkungen verringern (–).

Wir schlagen vor, dass RheGH im Körper die Leber anregt, IGF-1 und IGF-2 zu produzieren. IGF-1, der das Zellwachstum und die Differenzierung fördert, verfügt über ein breites Spektrum biologischer Auswirkungen. IGFBP hatte eine hohe Affinität zum IGF, der die Halbzeit des IGF verlängert und in der Hemmung des IGF und der Transporte des Plasmas unterstützt wurde. Studien haben gezeigt, dass IGF-1 und IGFBP-3 die wichtigsten Wachstumsregulatoren während der Wachstums- und Entwicklungsphase von Kindern waren. Rose et al () stellte fest, dass IGF-1- und IGFBP-3-Niveau in Kindern mit GHD deutlich niedriger waren als Kinder, die von GHD betroffen waren. Nach einer zusätzlichen exogenen GH, IGF-1 und IGFBP-3 wurden diese geändert und es gab eine lineare Korrelation zwischen IGF-1 und IGFBP-3 und der Wachstumsrate. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass nach der Behandlung, dem Wachstum in Bezug auf Höhe und einer erheblichen Verbesserung der HV und HtSDS in den beiden Gruppen offensichtlich waren. Insbesondere war der wachstumsfördernde Effekt am deutlichsten bei 1 Monat Behandlung in der Gruppe hoher Dosen und 3 Monate Behandlung in der Gruppe mit niedriger Dosis (P 0.005).

Klinische Studien weisen darauf hin, dass bei der Verwendung von rhGH für die Behandlung von Kindern mit Typ-1-Diabetes 0,92 [95% Vertrauensintervall (CI), 0,66-1,2] (–) lag. Kinders Glukose Homeostasis hängt vom Gleichgewicht zwischen Glukosenutzung und Erzeugung von hepatischen Glukose ab. Neben exogener Rhetorik kann Gluconeogene Enzyme stimulieren und die Produktion und die Hemmung von Insulin auf Glukose verringern. Gleichzeitig kann RheGH auch die Verwendung des peripheren Zuckers reduzieren, die Aktivität von Insulin (INS) induzierte Aktivitäten von Phospholipase C (PLC) behindern und die Förderung von INS auf den Zucker-Konkurrenz beeinträchtigen. In der vorliegenden Studie konnten wir jedoch nicht den spezifischen Mechanismus der rhGH zum Glukosestoffwechsel im Detail prüfen. Jedoch wurde vorher berichtet, dass RheGH die Glukosetoleranz und die Insulinempfindlichkeit beeinträchtigt (). Deepak et al () schlug vor, nach einer Woche der Behandlung mit rhGH die FBG-Werte deutlich zu ändern. Nach 3 Monaten der Behandlung wurde der Grad der Veränderung jedoch wieder erhöht. Eugster et al () stellte auch fest, dass in einer Studie von 103 erwachsenen Patienten mit GHD die kontinuierliche Ergänzung von RheGH nach 6 Monaten erheblich zugenommen hat, und drei Patienten hatten eine transiente Hyperglykämie. Altomare et al () in einer Studie von 21 Kindern mit GHD, mit normaler Glukosetoleranz, dass der Blutglucose AUC 6 Monate nach der Behandlung, die Glukosetoleranz gedämpft, aber beeinträchtigte Glukosetoleranz oder Diabetes waren noch nicht erkennbar. In der vorliegenden Studie haben wir gezeigt, dass die FBG in den beiden Gruppen 3 Monate nach der Behandlung zugenommen hat, aber die Zunahme der Hochdosengruppe war größer, was darauf hinweist, dass die durch hohe Dosen von rhGH verursachte Insulinresistenz signifikanter war.

Infolge der Wachstumsstörung bei Kindern mit GHD war das für Wachstum erforderliche Schilddrüsenhormon relativ gering. Sohmiya und Kato () berichteten, dass die Serum-T3-Werte bei Patienten mit idiopathischer GHD gesunken sind, während T4-Werte angestiegen sind. Cohen et al () stellte auch fest, dass die FT3 1 Monat nach der Behandlung von GHD-Patienten zugenommen wurde und der Unterschied statistisch signifikant war, aber 6 Monate nach der Behandlung war nicht statistisch signifikant. Møller und Jørgensen () waren auch der Ansicht, dass die Änderungen der FT3, FT4 eine lineare Korrelation mit HV hatten. Schilddrüsenhormon fördert zudem direkt die Synthese von IGFBP-2 und IGFBP-4, erhöht die IGF-1-Zugehörigkeit, verlängert die Halbzeit von IGF-1 und fördert das Wachstum und die Entwicklung von Kindern. Manche Ermittler haben vorgeschlagen, dass GH die Sekretion von Somatostatin förderte, die die TSH-Sekretariat weiter untergraben und zu Veränderungen in der Schilddrüsenhormonfreigabe führte (–). In der vorliegenden Studie wurde festgestellt, dass sich die Schilddrüsenhormonspiegel in den beiden Gruppen verändert haben, aber sie haben sich in der Gruppe hochrangiger Dosen deutlich verändert. 6 Monate nach der Behandlung war der Unterschied in den T3-Werten in den beiden Gruppen statistisch signifikant (P 0.005).

In dieser Studie untersuchten wir die Auswirkungen verschiedener Dosen von rhGH auf Kinder mit GHD sowie die Veränderungen in der Schilddrüse und Glycometabolismus. Früher wurde die hohe Dosis von rhGH auf eine stärkere Wirkung auf lineare Wachstumsaufholprozesse und -behandlung bedacht. Gleichzeitig stiegen aber auch hohe Dosen von rhGH an, dass Unnormalitäten in Glukosestoffwechsel und Schilddrüsen auftreten. Da die vorliegende Studie über einen relativ kurzen Zeitraum durchgeführt wurde, zeigten sich offensichtliche Anzeichen eines hohen Blutzucker-Syndroms und eines Hyperglykämie-Hyperosmolar-Syndroms bei Patienten nicht. Man vermutigt daher, dass hohe Dosen von rhGH möglicherweise größere Auswirkungen auf den Glukose- und Schilddrüsenwechsel haben und ein höheres Risiko von Funktionsänderungen verursachen können. Künftig sollte in künftigen Studien den Indikatoren des Glukose-Kohlenstoffwechsels und der Schilddrüsenfunktion Rechnung getragen werden.

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