Le camp de déportation du Struthof a été choisi par les SS pour sa proximité avec les carrières de granit rose afin de construire le Grand Stade de Nuremberg.
Les premiers déportés arrivent en mai 1941 pour construire les premiers baraquements. Le camp est achevé en octobre 1943.
Les dépotés du camp de Natzweiler viennent de toute l'Europe, de prisons, de camps d'internement ou d'autres camp de concentration.
Pour tous, le processus au camp est le même: descente à la gare de Rothau, montée au camp à pied ou en camion, enregistrement sous un numéro matricule, dépouillement de toute identité et affaires personnelles, épouillage, désinfection et distribution de vêtements dépareillés et parfois tenues rayées. Enfin, à partir de 1944, des Juifs, essentiellement originaires de Hongrie et Pologne, sont déportés dans les camps annexes.
La Gestapo de Strasbourg utilise aussi le camp comme lieu d'exécution. Tous finissent dans le four de la baraque crématoire.
Des expérimentation sur diverses maladies, gaz de combat et "étude des races" sont pratiquées sur des déportés.
Sur les 52.000 personnes déportées a Natzweiler-Struthof ou dans l'un des camps annexes entre 1941 et 1944, plus de 20.000 sont mortes.

Le 23 novembre 1944, jour de la libération de Strasbourg, l'armée américaine pénètre dans le camp, premier témoignage de l'univers concentrationnaire nazi découvert par les Américains.